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- Histoire
La trisomie 21 (T21) fut individualisée comme étant une aberration chromosomique par J. Lejeune et col en 1959. Elle est en effet la plus fréquente des anomalies chromosomiques autosomiques et l'une des principales causes de handicap intellectuel.
Ce fut Seguin qui décrivit pour la première fois la maladie en 1846 sous le nom d' « Idiotie furfuracée », puis en 1866, le Dr John Langdon Down décrivit à nouveau la maladie sous le nom de d' « Idiotie mongolienne ». Actuellement la maladie est connue sous le nom de « Syndrome de Down » ; « Trisomie 21 » « T 21 » et rarement « Mongolisme ».
- Fréquence :
La fréquence des anomalies chromosomiques (toutes causes confondues) à la naissance est de l'ordre de 1/1000 à 25 ans, 1/100 à 38 ans et 1/10 à 45 ans.
La fréquence de la trisomie 21 est de l'ordre de (1/700) naissances (soit 1,45/1000).
La fréquence générale de la trisomie 21 au premier trimestre de grossesse et de l'ordre de (1/300) fœtus et au deuxième trimestre (1/500).
Cette fréquence est constante
sans aucune variation géographique, inter-ethnique, saisonnière ou socio-économique.
La sex-ratio de à la naissance est de (3M/2F) soit 3 garçons pour 2 filles, mais pour certains auteurs la sex-ratio est tout simplement (1M/1F).
L'âge maternel moyen est de l'ordre de 34,4 ans avec une augmentation exponentielle de la fréquence de la trisomie 21 avec l'élévation de l'âge maternel : d'après Herman et al ; 2002, le risque de mettre au monde un enfant porteur de trisomie 21 est de 1/1514 à 20 ans ; 1/1348 à 25 ans ; 1/926 à 25 ans ; 1/387 à 35 ans ; 1/108 à 40 ans, et 1/29 à 45 ans.
En ce qui concerne le rôle de l'âge maternel dans l'augmentation de la fréquence de la survenue de la trisomie 21, il n'est pas encore établi si c'est l'élévation de l'âge maternel qui est à l'origine de la libération davantage d'ovules avec un chromosome 21 surnuméraire ou si c'est le nombre d'avortements d'embryons trisomiques 21 qui diminue avec l'âge.
Les fréquences observées au moment du Diagnostic AntéNatal (DAN) sont supérieures de 20 à 30 %, cette différence correspond au taux d'élimination spontanée des fœtus trisomiques entre la date du DAN et la naissance.
Le registre européen des malformations congénitales EUROCAT n'a pas constaté d'augmentation de la trisomie 21 en Europe de l'Ouest après l'accident nucléaire de Tchernobyl.
- Cytogénétique de la trisomie 21 :
Trois mécanismes sont possibles :
- Trisomie 21 libre et homogène (92, à 94 % des trisomies 21) :
Elle est caractérisée par la présence dans toutes les cellules de l'organisme d'un chromosome 21 surnuméraire résultant d'une non-disjonction chromosomique survenant lors de la première ou de seconde division méiotique (anaphase I ou anaphase II de la gamatogénèse), le plus souvent maternelle (90 à 95 % des cas) mais pouvant être aussi paternelle (5 à 10 % des cas).
- Si la non-disjonction survient au cours de l'anaphase I (à la première division méiotique), il en résulte, à la fin de cette division, deux gamètes avec deux copies du chromosome 21, et deux gamètes dépourvus de ce chromosome.
- Si la non-disjonction survient au cours de l'anaphase II (à la deuxième division méiotique), il en résulte, à la fin de cette division, deux gamètes normaux (avec une copie du chromosome 21), et un gamète avec deux copies du chromosome 21 et enfin, un gamète dépourvu de ce chromosome.
- La fusion entre un gamète normal et un gamète dépourvu du chromosome 21 aboutit à la constitution d'un zygote monosomique 21, qui donnera un embryon, cet embryon mourra rapidement (avortement précoce), car toutes les monosomies des chromosomes autosomiques sont léthales dès le début développement embryonnaire.
- La fusion entre un gamète normal et un gamète avec deux copies du chromosome 21 aboutit à la constitution d'un zygote trisomique 21 puis un embryon qui pourra survivre pour donner un individu trisomique 21.
- La provenance du chromosome 21 surnuméraire peut être soit d'un gamète maternel, soit d'un gamète paternel :
- Les premières études comparèrent, dans le caryotype, le schéma des bandes présentées par le chromosome surnuméraire 21 avec celui du chromosome 21 maternel et paternel ; ces études ont permis de constater que, chez les individus trisomiques, le chromosome surnuméraire est d'origine maternelle dans 70 à 75 % des cas.
- Dans les années 1980, des études plus poussées du caryotype ont permis de prouver que le chromosome surnuméraire 21 et d'origine maternelle dans 80 % des cas.
- Les études basées sur l'analyse des polymorphismes de l'ADN et qui ont été menées dans les années 1990, ont permis de conclure que le chromosome surnuméraire 21 chez les trisomiques est de provenance maternelle dans 90 à 95 % des cas.
- Dans les trisomies 21 libres, la naissance d'un premier enfant trisomique 21 avant l'âge de 30 ans, majore légèrement le risque pour les grossesses suivantes (risque de récurrence : 1 à 2 %), alors que pour les femmes ayant eu leur premier enfant trisomique après 30 ans, le risque ne serait pas augmenté (translocations et mosaïques exclues).
- Trisomie 21 par translocation (4 % à 4,8 % des trisomies 21) :
Le caryotype présente dans ce cas 46 chromosomes, le chromosome 21 surnuméraire étant transloqué sur un autre chromosome.
- La moitié de ces trisomies sont la conséquence d'un remaniement parental (formes familiales de trisomie 21).
- Les translocations les plus fréquentes sont :
- t(Dq21q) qui représentent 54,2 % de toutes les translocations ; elles comprennent par l'ordre de fréquence : les t(14q21q) ; t(13q21q) ; t(15q21q), c'est-à-dire la translocation du chromosome 21 sur le chromosome 14, ou 13 ou 15.
- 55 % des t(Dq21q) sont de novo translocations et dans 45 % des cas, il s'agit d'une translocation équilibrée présente chez l'un des parents.
- t(21qGq) qui représentent 40,9 % des translocations ; elles comprennent par ordre de fréquence : les t(21q21q) ; les t(21q22q).
- 96 % des t(21qGq) sont de novo translocations et dans 4 % des cas, il s'agit d'une translocation équilibrée présente chez l'un des parents.
- Les autre formes de translocation (réciproques, en tandem...) sont de novo dans 22 % des cas, et dans 78 % sont présentent chez l'un des parents.
- Pour les t(Dq21q) et les t(21q22q), le risque de récurrence est différente, selon que cette translocation équilibrée est transmise par la mère ou le père : le risque est de l'ordre de 16 % si c'est la mère et de 5 % si c'est le père.
- Pour la translocation de type t(21q21q), c'est-à-dire quand les deux chromosomes 21, par translocation de l'un vers l'autre, pour former un seul chromosome, le risque est à 100 % d'avoir soit un enfant trisomique soit un avortement spontané.
- Trisomie 21 en mosaïque (2 à 2,7 %) :
- Par non-disjonction lors des premières segmentations de l'embryon qui est alors constitué en proportions variables de cellules normales et trisomiques.
- Chez les individus trisomiques en mosaïque, la trisomie 21 est exprimée morphologiquement et du point psychomoteurs de façon et à des degrés très variables et cela en fonction de l'abondance et la localisation des cellules trisomiques.
- Si seulement les cellules de la lignée germinale sont trisomiques, l'individu apparemment normal, peut avoir plusieurs enfants trisomiques, car une cellule germinale trisomique 21, après la division méiotique de la gamatogénèse donne des gamètes normales, donc avec une copie du chromosome 21, et d'autres anormales, donc avec deux copies de ce chromosomes.
- Le caryotype est généralement de type : 47,XY ou (XX), +21/46,XY (ou XX).
- Quelques particularités :
- La trisomie 21 partielle pour le segment proximal q1q21
- Des associations sont possibles de la trisomie 21 avec d'autres aneuploïdies :
- soit des chromosomes sexuels (monosomie X, XXY, XYY) ;
- soit des chromosomes autosomiques (trisomie 18).
- Chez les jumeaux dizygotes, le caryotype est différent entre les deux jumeaux et chaque jumeau à ces propres risques d'aneuploïdie chromosomiques.
Chez les jumeaux monozygotes, le caryotype est identique chez les deux jumeaux, donc si une aneuploïdie chromosomique présente chez l'un, la même aneuploïdie est présente chez l'autre sauf dans les exceptionnels de monozygotisme hétérocaryote, où les deux jumeaux monozygotes diffèrent par une seule paire de chromosome ; c'est la conséquence d'une production simultanée d'une gémellité et d'une mosaïque. Dans la littérature, ont été décrits, des cas de jumeaux monozygotes, l'un est euploïde et l'autre est trisomique 21.
- Dans des études menées sur des cas de trisomie par translocation partielle du chromosome 21, les analyses approfondies des parties transloquées du chromosome 21 ont permis de déterminer une région du chromosome 21 impliquée dans l'apparition des singes et symptômes du syndrome de Down, il s'agit d'une région située sur son bras long et identifiée par le code (21q22.3) ; donc pour que la trisomie 21 se manifeste phénotypiquement et cliniquement, il faut que cette région du chromosome 21 soit présente dans les cellules en trois copies.
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- Description générale de la trisomie 21 :
- Phénotype :
- Pour les grossesses allant à terme, la durée moyenne de la grossesse est de 270 jours (au lieu de 282 jours) ; le poids de naissance moyen est de 2900 g.
- Syndrome dysmorphique crânio-facial :
Le diagnostic est évident chez l'enfant, mais il peut être hésitant chez le nouveau-né.
La dysmorphie spécifique associée à l'hypotonie musculaire généralisée permettent d'évoquer le diagnostic.
La description suivante n'est pas toujours au complet et de nombreuses variations individuelles existent. Aucun signe n'est pathognomonique et c'est l'association de plusieurs d'entre eux qui est évocatrice.
- Crâne et cou :
- Crâne petit et rond.
- Occiput plat entraînant une brachycéphalie (diminution du diamètre fronto-occipital "FO" du crâne avec conservation du diamètre bipariétal "BIP").
In utero le rapport "BIP/FO" est normalement égale à (0,80) ; on parle de brachycéphalie quand ce rapport est supérieur à (0,85). Nicolaides retrouve la brachycéphalie chez 38 % des fœtus aneuploïdes dont 16 % des trisomies 21.
Chez les trisomiques 21, la brachycéphalie est liée à une réduction du volume du lobe frontal.
- Ventriculomégalie modérée :
In utero, 3 à 4 % des fœtus trisomiques présentent une ventriculomégalie modérée (carrefour ventriculaire postérieur entre 10 et 15 mm).
- Fontanelle large et souvent retard de fermeture.
- Cou court.
- Nuque courte, plate et large avec un excès de peau, mais sans pterygium colli.
- Le périmètre crânien moyen à la naissance est < 32 cm dans 40 % des cas.
- Certaines malformations inconstantes : microcéphalie, absence de sinus frontaux, persistance de la suture métopique (la suture médiane, entre les deux bosses frontales).
- Face
 :
- Visage rond avec un profil plat , .
- Front normalement bombé.
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Les yeux :
- fentes palpébrales courtes et nettement obliques en haut et en dehors (mongoloïdes) ;
- un épicanthus masquant l'angle interne des fentes palpébrales et donnant une fausse impression d'hypertélorisme ;
- cils rares et courts ;
- la blépharite est fréquente ;
- les iris, principalement lorsqu'ils sont bleus, sont le siège de taches de Brushfield (de petites taches blanchâtres, rondes, un peu irrégulières formant une couronne au niveau de la jonction du tiers moyen et du tiers externe de l'iris) ;
- le strabisme est fréquent.
- Il peut exister une cataracte congénitale.
- Le nez , :
- Nez petit, court, triangulaire ;
- Les narines sont tournées vers l'avant et visibles de face ;
- L'hypoplasie des os propres du nez est à l'origine de l'aplatissement de sa racine.
A l'échographie pratiquée entre 11 et 13 SA et 6 jours, les os propres du nez sont absents chez 60 % des fœtus trisomiques 21.
A l'échographie pratiquée au deuxième trimestre de la grossesse, l'absence ou l'hypoplasie (inférieur au 5e percentile, ou inférieur à 2,5 mm) des os propres du nez (chez les populations non afro-caribéennes) ont été constatées chez 62 % des fœtus trisomiques (contre 1,2 % des fœtus euploïdes). Les auteurs évaluent le rapport de vraisemblance pour ce signe, dit mineur, à plus 50.
- l'ensellure nasale peu marquée (comblée par les tissus mous) se voit chez 53 % des fœtus trisomiques 21 à l'échographie du 2e et 3e trimestres de la grossesse.
- La bouche :
- Bouche petite (microstomie) à des coins tombants.
- Lèvres épaisses et parfois crevassées ;
- Langue souvent grosse (macroglossie) et protruse (poussée en avant).
- L'interposition de la langue entre les deux lèvres (3e lèvre) est un des signes échographiques rencontré chez 39 % des fœtus trisomiques.
- Parfois on observe une glossite exfoliatrice (avec le détachement de la couche superficielle par lamelles).
- Bouche entrouverte en permanence (signe fréquent).
- Microdontie totale ou partielle (signe très fréquent).
- Les oreilles , :
- petites, rondes et réduites en hauteur ;
- bien ourlées, mais le bord supérieur de l'hélix forme un repli horizontal ; parfois la racine de l'hélix traverse entièrement la conque ;
- le conduit auditif est petit ;
- le lobule de l'oreille est petit, peu marqué et adhérent.
- Avec l'âge, la dysmorphie du visage se modifie, la rondeur de la face, l'épicanthus, et l'aplatissement de la racine du nez s'atténuent. Une rougeur des pommettes marque le visage qui prend un aspect vieillot. La voix est rauque.
- Tronc :
- Thorax :
- Existence de deux points d'ossification du manubrium sternal (segment supérieur du sternum, auquel s'articulent les deux clavicules).
- Absence de la douzième paire de côte.
- Malformations cardiaques majeures qui peuvent être mises en évidence in utero chez les fœtus ou les nouveau-nés trisomiques 21.
- Appareil digestif :
- Abdomen distendu du fait de l'hypotonie généralisée ; le diastasis des muscles droits abdominaux et la hernie ombilicale sont fréquents.
- Cette hypotonie est également responsable, d'une paresse de la déglutition et d'une constipation chronique.
- Le ralentissement du transit digestif qui se manifeste souvent par constipation chez les individus trisomiques 21, peut se traduire in utero par la mise en évidence à l'échographie, chez certains fœtus trisomiques, d'anses intestinales hyperdenses, hyperéchogènes (échogénicité égale ou supérieure à celle de l'os iliaque) par épaississement du méconium. Ce signe fait partie des signes mineurs échographiques de la trisomie 21 avec un rapport de vraisemblance de l'ordre de 3 à 5 quand il est isolé (les autres pathologies évoquées devant une hyperéchogénicité des anses grêles sont la mucoviscidose, infection in-utero, ischémie digestive, péritonite méconiale, présence du sang dans le liquide amniotique et aussi dans les retard de croissance in-utero).
- In utero, chez certains fœtus trisomiques il est possible de mettre en évidence la présence d'une hépatomégalie soit associée à un hydrops non immun, soit des anomalies myéloprolifératives de sévérité variable, amis aussi, certains auteurs ont mis en évidence la présence d'une leucémie congénitale.
- Malformations digestives majeures qui peuvent être mises en évidence in utero chez les fœtus ou les nouveau-nés trisomiques 21.
- Appareil urogénital :
- Chez certains fœtus trisomiques 21, on peut observer par l'échographie la présence de bassinets rénaux hypotoniques et trop bien vus avec un diamètre antéropostérieur se situe entre 5 et 10 mm à 22 SA, mais tous les auteurs sont d'accord sur le fait que ce signe, quand il est isolé, il ne constitue pas une indication à vérifier le caryotype fœtal à la recherche de trisomie 21 (rapport de vraisemblance de l'ordre de 1,5). La présence d'autres signes échographiques associés à cette pyélectasie augmente significativement son rapport de vraisemblance (de l'ordre de 5), donc l'étude du caryotype fœtal peut être envisagée.
- Les organes génitaux externes du garçon sont petits (micropénis) ; la cryptorchidie est fréquente.
- Le bassin est petit avec étalement des ailes iliaques et aplatissement des cotyles, donc les angles acétabulaires (des cavités articulaires de l'os iliaque, dans lesquelles se loge la tête du fémur) et les angles iliaques sont toujours augmentés.
In utero, l'angle formé par deux lignes parallèles aux ailes iliaques est en moyenne de 75° (80° + 19,7°) chez les fœtus trisomiques 21, contre une moyenne de 60° (63,1° + 20,3°) dans la population générale.
- Membres :
- Mains :
- Courtes, larges (trapues) ;
- Le pli palmaire transverse unique (PPTU : ; ) est fréquent (60 % contre 1 % dans la population normale) ; il peut être unilatéral ou bilatéral.
- Les doigts sont courts (brachydactylie ; ) surtout le pouce et le cinquième doigt ;
- Au niveau du cinquième doigt on peut observer une brachymésophalangie (courtesse de la deuxième phalange ) et une clinodactylie - , puis dans un tiers des cas, ce doigt ne comporte qu'un seul pli de flexion (au lieu de deux plis normalement).
- Pieds :
- L'âge osseux est le plus souvent un peu retardé.
- Les os longs des membres :
Chez certains nouveau-nés trisomiques 21, les os longs des quatre membres peuvent être courts et atteints dans la même proportion. Au cours de la grossesse, les os longs des membres sont considérés courts quand leur longueur est inférieure à -2DS (-2 déviation standard) ou inférieure au 2,5e percentile.
Pour la plupart des auteurs, un fémur court isolé à l'échographie anténatale est peu évocateur de trisomie 21 (rapport de vraisemblance = 1,2 à 1,5). Un humérus court est plus évocateur avec un rapport de vraisemblance de l'ordre de 5.
- Malformations associées :
Dans un tiers des cas, les trisomies 21 s'associent à des malformations congénitales suivantes :
- Les malformations cardiaques frappent 40 % des enfants trisomiques 21.
Par ordre de fréquence ces malformations cardiaques sont :
- Le canal atrioventriculaire (75 % des fœtus présentant cette anomalie sont trisomiques 21, puis le canal atrio-ventriculaire représente 45 à 75 % des anomalies observées dans les trisomies 21) ;
- Les communications interventriculaires (35 %) ;
- Les communications interauriculaires (15 %), puis la persistance du canal artériel (le diagnostic de ces pathologies se fait dans la période post-natale).
- Tétralogie de Fallot (9 %).
- Insuffisance tricuspidienne ; petit ventricule gauche.
- Chez certains fœtus trisomiques 21, il est possible d'observer à l'échocardiographie, la présence d'un foyer échogène intracardiaque ou un nodule intraventriculaire hyperéchogène (souvent dans le ventricule gauche ) ; il s'agit d'une calcification du muscle papillaire et d'un pilier valvulaire. Ce signe échographique, quand il est isolé, sa valeur de vraisemblance est faible (1,1), mais la présence de signes associés échographiques de la trisomie 21 augmente sa valeur diagnostic (rapport de vraisemblance de l'ordre de 6,4).
- Dans une série rémoise de fœtopathologie de 110 fœtus trisomiques 21, (41) malformations cardiaques ont été identifiées dont (24) cas de canal atrioventriculaires. Dans cette série aussi, (8) malformations digestives et (10) anomalies des cavités pyéliques ont été retrouvées.
- Les malformations digestives (dans 8 % des cas) :
- Elles sont représentées essentiellement par la sténose ou atrésie duodénale (un tiers des sténoses duodénales surviennent chez les trisomiques 21).
- Les autres malformations digestives sont : atrésie de l'œsophage, atrésie du grêle, pancréas annulaire, atrésie anale, mégacôlon, prolapsus rectal, plus rarement, imperforation anale, une maladie de Hirschsprung et omphalocèle.
- Les anomalies de l'arbre urinaire, avec dilatation des cavités pyélocalicielles.
- Retard psychomoteur :
- Il est constant, mais de degré variable selon les individus et aussi en fonction de l'âge pour le même individu.
- Il est impossible d'en évaluer l'importance à la naissance. En moyenne le QI se situe à 58 à l'âge de 3 à 4 ans, puis il décroit progressivement peut atteindre une valeur moyenne de 50 à l'âge de 5 ans, puis à 38 à l'âge de 15 ans. Certains individus trisomiques peuvent avoir un QI à 70 - 80 et d'autres ont un QI très bas, mais la valeur moyenne de l'IQ est estimée à 50 - 60.
- Le retard psychomoteur n'est pas corrélé au degré de la dysmorphie. Il est très influencé par l'environnement.
- La compréhension est de bonne qualité, rendant l'enfant accessible à l'éducation mais vulnérable si le discours qui le concerne est purement négatif.
- Les capacités au raisonnement abstrait sont les plus touchées.
- Les sentiments affectifs et la sociabilité sont relativement conservés (du moins chez l'enfant).
- La sensibilité dans ses trois types (superficielle, profonde et douloureuse) est diminuée.
- Le langage ne se met en place qu'avec un gros retard et spontanément reste de mauvaise qualité.
- Évolution générale :
- La croissance est retardée : le poids et surtout la taille restent à 2 écarts-types en dessous de la moyenne, mais avec des différences liées aux tailles parentales. La taille moyenne des trisomiques 21 adultes est à 154 cm pour les individus du sexe masculin, et 144 cm pour ceux qui sont du sexe féminin.
- La puberté survient normalement dans les deux sexes, parfois précoce.
- Les filles trisomiques 21 sont normalement réglées et fécondes, mais la libido paraît faible. Les enfants conçus par les femmes trisomiques 21 sont dans 50 % à caryotype disomique normal, et dans 50 % sont trisomiques 21, ce qui est en accord avec les lois de l'hérédité.
- Les garçons trisomiques 21 sont stériles malgré une histologie testiculaire ne permettant pas de les considérer comme stériles. La stérilité effective chez les trisomiques 21 mâles peut être expliquée par un défaut de maturation post-méiotique, et aussi à la fréquence de l'azoospermie.
- L'amélioration de la prise en charge médicale a permis d'améliorer l'espérance de vie des trisomiques 21 ; actuellement plus de 14 % des trisomiques 21 atteignent l'âge de 50 ans, mais en effet, le pronostic vital est lié à l'existence ou pas de malformations cardiaques, digestives... Puis à la sensibilité des trisomiques 21 aux infections et le risque accru de voir apparaître certains types de cancers, comme les leucémies.
- Avec l'âge, le vieillissement physique est souvent rapide, dès la trentaine avec l'installation des troubles psychotiques et l'apparition précoce des pathologies liées à l'âge : cataracte sénile dès la 3ème décennie ;
démence vers la quarantaine.
Il existe aussi chez les trisomiques 21 un risque de voir apparaître précocement la maladie d'Alzheimer.
- Complications observées au cours de l'évolution de la trisomie 21 :
- Les complications infectieuses, comparées aux individus euploïdes, elles sont plus précoces et plus difficiles à prendre en charge dans la petite enfance ; les infections concernées sont en particulier, les laryngites et les otites séreuses à bas bruit, responsables à long terme de pertes auditives affectant 30 % des adolescents et majorent les troubles du langage.
Un déficit immunitaire complexe est probablement et partiellement responsable de la persistance de certains virus (hépatite B).
- Les complications orthopédiques sont liées à l'hypotonie et l'hyperlaxité ligamentaire :
- troubles de la marche ; démarche anormale ;
- genou valgum et faux pieds plats, plus rarement de scoliose.
- Les complications hématologiques : il peut exister chez le nouveau-né une leucoblastose sanguine transitoire, le plus souvent de type monoclonal. Elle est asymptomatique et guérit spontanément.
Le risque de leucémie aiguë chez les trisomiques 21 est multiplié par 15 ; il s'agit généralement de leucémie aiguë myéloblastique habituellement de mauvais pronostic.
- Les complications thyroïdiennes : l'hypothyroïdie congénitale par agénésie ou ectopie est plus fréquente en cas de trisomie 21 (1/100 au lieu de 1 /3 500).
Les hypothyroïdies acquises au cours de la vie (maladies auto-immunes) sont de diagnostic difficile car leur symptomatologie peut se confondre avec celle de la trisomie 21.
- L'obésité est le plus souvent liée à des erreurs alimentaires et à une boulimie.
- L'épilepsie et le diabète sont plus fréquemment trouvés dans une population de trisomiques 21 que dans la population normale.
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- Les signes échographiques retrouvés chez les fœtus trisomiques 21 :
- Au cours du premier trimestre de la grossesse :
- Clarté nucale (CN) ; (nuchal translucency - NT) :
Collection liquidienne habituellement très fine, située juste sous la peau de la nuque de tous les embryons et les fœtus entre 9 SA et moins de 15 SA.
Habituellement l'épaisseur de la clarté
nucale augmente régulièrement avec l'âge du fœtus et sa longueur crânio-caudale (LCC) entre 10 et 14 SA pour ensuite diminuer et disparaître au début du 4ème mois de la grossesse (début du 16e SA). La valeur médiane de l'épaisseur de la clarté nucale passe de 1,2 mm pour une LCC = à 45 mm, à 1,9 mm pour LCC = 84 mm. Le 95e percentile de l'épaisseur de la clarté nucale est de 2,1 mm pour LCC = 45 mm, et de 2,7 mm pour LCC = 84 mm.
Nicolaides a montré que :
- D'autres auteurs ont constaté que la valeur médiane de la CN (au 1e trimestre) est de l'ordre de (3,4 mm) chez les fœtus trisomiques 21, puis (5,5 mm) en cas de trisomie 18 ; (4 mm) dans les trisomies 13 et enfin, (9,2) mm dans les monosomies X.
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Dans le cadre du dépistage, au premier trimestre de la grossesse, des aneuploïdies, la clarté nucale se mesure chez les fœtus dont la longueur crânio-caudale est comprise entre 45 et 84 mm (soit 11 à 13 SA et 6 jours).
On parle de clarté augmentée (hyperclarté nucale) quand la valeur de son épaisseur est supérieure au 95e percentile, c'est à dire, pour l'exemple : > 2,1 mm pour LCC = 45 mm, et > 2,7 mm pour LCC = 84 mm.
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Actuellement, l'épaisseur de la clarté nucale est intégrée au dépistage de la trisomie 21 au 1e trimestre et au 2e trimestre de la grossesse :
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Au 1e trimestre (entre 11 et 13 SA et 6 jours) - « Dépistage combiné au premier trimestre » :
Il s'agit de la
combinaison de l'épaisseur de CN et LCC (qui permet de déterminer l'âge de la grossesse), puis l'âge maternel et les marqueurs sériques maternels qui comportent le dosage de la chaîne β libre de hCG - Augmentation de ce dosage en cas de trisomie 21) et le dosage de PAPP-A (Pregnancy Assciated Plasma Protein-A ou la protéine plasmatique placentaire A- Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21).
Le calcul du risque de la trisomie 21 chez le fœtus est donné après l'intégration de l'ensemble de ces paramètres ; un risque calculé > 1/250 nécessite de proposer aux futurs parents la vérification du caryotype fœtal, soit par biopsie de trophoblaste (entre 11 et 14 SA) soit par amniocentèse à partir de 15 SA.
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Pour le dépistage de la trisomie 21 au 2e trimestre (entre 14 SA et 17 SA et 6 jours) - « Dépistage séquentiel intégré au 2e trimestre » :
Le risque de trisomie 21 fœtale est calculé par l'intégration de l'épaisseur de clarté nucale mesurée au premier trimestre, entre (11 et 13 SA et 6 jours, pour une LCC située entre 45 et 85 mm), puis la LCC au moment de la mesure de l'épaisseur de CN, ensuite l'âge maternel et enfin les dosages sériques des marqueurs du 2e trimestre, à savoir, le dosage de la chaîne β libre de hCG, le UE3 (unconjugated estriol - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21) et l'AFP (alpha-fœtoprotéïne - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21).
Un risque intégré de trisomie 21 calculé > 1/250 est une raison de proposer aux futurs parents la vérification du caryotype fœtal par amniocentèse à partir de 15 SA.
Une épaisseur de la clarté nucale > 3,5 mm (> 99e percentile) représente un risque de trisomie 21 fœtale > 1/250 quoique ce soit les valeurs des marqueurs sériques, donc la vérification du caryotype fœtal est toujours proposée.
- Augmentation de l'épaisseur de la clarté nucale (diagnostic différentiel) :
- Aberrations chromosomiques :
- Malformations congénitales cardiaques :
- Hygroma kystique cervical : anasarque fœtoplacentaire (hydrops).
- Confusion avec l'amnios ; circulaire cervical du cordon ombilical.
- Mort fœtale in utero.
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- Os propres du nez (OPN) :
Les os propres du nez sont absents chez : 60 à 70 % des fœtus trisomiques 21 ; 50 % des fœtus trisomiques 18 ; 40 % des fœtus trisomiques 13 puis 1 à 3 % des fœtus normaux ; 10 % des fœtus des mère afro-caraïbéennes.
Le rapport de vraisemblance (Likelihood ratio - LR) de l'absence des os propres du nez au premier trimestre de la grossesse dans l'évaluation du risque de trisomie 21 est de l'ordre de (35).
Certains auteurs évaluent le rapport de vraisemblance à (x17) si l'absence des os propres du nez est constatée chez un fœtus dont la longueur crânio-caudale (LCC) située entre (45 et 64 mm) ; ce rapport de vraisemblance devient (x44-48) si ce signe est constaté chez un fœtus dont la LCC est située entre 65 et 84 mm.
Vu la fréquence élevée, au 1e trimestre de la grossesse, d'absence ou d'hypotrophie des os propres du nez chez les fœtus aneuploïdes, les échographistes ont développé des techniques permettant de rechercher ce signe échographique au premier trimestre dans le but d'améliorer la performance du dépistage combiné de ces aberrations chromosomiques.
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L'angle facial fronto-maxillaire :
Il s'agit de l'angle formé par une ligne passant au niveau de la surface supérieure du palais et une ligne passant du rebord antéro-supérieur du maxillaire jusqu'à la face externe du front représentée l'os du front ou une ligne échogène sous la peau recouvrant la suture métopique ouverte encore au premier trimestre de la grossesse.).
Pour mesurer cet angle il faut obtenir une coupe sagittale médiane stricte du crâne fœtal.
Dans la trisomie 21, il y a souvent un déficit dans le développement du maxillaire supérieur à l'origine de l'aplatissement de la face par une régression de l'étage moyen de la face.
La mesure échographique, au premier trimestre de la grossesse, de l'angle facial fronto-maxillaire permet de mettre en évidence cet aplatissement du visage.
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L'angle fronto-maxillaire est supérieur au 95e percentile (soit 92° à 45 MM de LCC et 85° à 85 mm de LCC) :
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Chez 45 % des fœtus trisomiques 21 ;
- Chez 45 % des fœtus trisomiques 13,
- Chez 55 % des fœtus trisomiques 18 ;
- Chez 5 % des fœtus normaux (euploïdes), sachant que cet angle est normalement = 84° pour LCC=45 mm, et 76° pour LCC= 84 mm.
- Doppler du canal d'Arantius (ductus venosus) :
Le spectre du canal d'Arantius est composé de trois ondes : la haute onde S durant la systole ; puis l'onde D durant la diastole et enfin l'onde (a) ou l'incisure (ou notch) correspondant à la contraction auriculaire en télédiastole.
L'onde (a) doit être positive ou nul. Une onde (a) inversée (négative ou rétrograde) est anormale, même entre 11 et 13 SA. A ce terme de grossesse, l'onde (a) inversée est retrouvée chez 65 % des fœtus trisomiques 21 ; chez 55 % des trisomiques 18, chez 55 des trisomiques 13 et enfin, chez 3 % des fœtus euploïdes.
La présence d'onde (a) inversée au premier trimestre de la grossesse nécessite une échocardiographie attentive au début du 2e trimestre de la gestation (même si le caryotype fœtal est normal).
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Doppler de la valve tricuspide :
Entre 11 et 13 SA, la mise en évidence, par Doppler d'une régurgitation tricuspidienne est retrouvée chez (55 %) des fœtus trisomiques 21, (30 %) des trisomiques 18, (30 %) des trisomiques 13 et (1 %) des fœtus euploïdes.
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Les anomalies décelables à l'échographie au cours du 2e et 3e trimestre de la grossesse et le plus souvent associées à la trisomie 21
Source : Bernard Guérin du Masgenët, Yann Robert, Philippe Bourgeot, Philippe Coquel
Echographie en pratique obstétricale - Masson 2009. p:440 |
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Dans une étude publié en 2000 par CFEF (Collège Français d'Echographie Fœtale) et réalisée par Dr Dominique LE DUFF (Quimper) avec la participation de 30 membres de CFEF, 237 observations échographiques après 15 SA seront présentées dans cette étude tout en excluant tous les dossiers rétrospectifs pour lesquels le caryotype était connu avant l’échographie et tous les dossiers avant 15 SA. 183 cas de T 21 ont été dépistés par l'échographie (soit 77 %) et (54 cas) n'ont pas été non dépistée (soit 23%).
Les signes échographiques étudiés sont :
- Profil inhabituel dans 58 % des T21 :
- ensellure nasale peu marquée ou trop marquée (plus rare) ;
- os propres du nez courts ;
- lèvre inférieure en avant de la lèvre supérieure ou éversée.
- Position anormale de la langue dans 50 % des T21 (position anormale liée à la macroglossie) :
- avec interposition dans 39 % des cas ;
- avec protrusion dans 13 % des cas ;
- des mouvements de succion de la langue ou des lèvres dans 5 %.
- Os propres du nez courts : dans 52 % des T21 avec une absence de visualisation de ces derniers dans 9 % des cas.
- Nuque > 5 mm à 22 SA dans 53 % des cas (tête fœtale en position neutre sans hyper-extension ni hyperflexion).
- Mains présentant une de ces particularités dans 55% des T21 :
- 39 % de brachymésophalangie du 5ème doigt ;
- 9 % de mains petites ou trapues.
- 8 % d’anomalies des doigts (en particulier, duplication du pouce dans 3 cas).
- Liquide est en quantité anormale dans 39 % des cas :
- liquide abondant ou en excès 30 % ;
- abondant dans 17 % des cas ;
- hydramnios dans 13 % des cas ;
- oligo amnios ou anamnios dans 9 % ;
- oligoamnios modéré 6 % ;
- oligoamnios sévère ou anamnios 3 %.
- Activité fœtale :
- Hyperactivité fœtale dans 19 %.
- Peu de mouvements actifs fœtaux dans 6 %.
- Malformations cardiaques décelables à l'échographie dans 25 % :
- Canal Atrio Ventriculaire 14 %.
- Communication Inter Ventriculaire 6 %.
- Divers 5 %.
- Épanchement péricardique isolé dans 5 % des cas.
- Anomalies des pieds dans 29 % des cas :
- Écart accru entre le 1er et le second orteil dans 17 % des cas : unilatéral ou non :
- transitoire (5 %) ;
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ou permanent (16 %).
- Malposition du pied dans 12 %.
- Anomalies abdominales présentes dans 25 % des T21
- Anses intestinales échogènes 8 %.
- Sténose duodénale 5 %.
- Ascite 5 %.
- Estomac non vu ou petit 7 %.
- Atrésie de l’œsophage : 1 cas
- Gros estomac : 1 cas
- Omphalocèle : 1 cas
- Hernie Diaphragmatique : 1 cas
- Situs Inversus : 1 cas
- Atrésie anale ? : 1 cas
- Oreille : de petite taille (< 15 mm à 22 SA) ou de forme anormale dans 25 %.
- Anomalies réno-urinaires dans 23 % des T21
- 20 % de bassinets > 4 mm dont :
- 4 et 5 mm : 26 % ;
- 6 à 8 mm : 26 % ;
- 8 à 10 mm : 15 %.
- Dilatation supérieure à 10 mm : 19 % des cas.
- La dilatation est bilatérale dans 63 % des cas.
- Aucune pyélectasie n'était strictement isolée, lorsqu'elle était notée, elle était toujours associée à d'autres signes.
- Dans 3 % des T21 : les reins étaient hyperéchogènes
- Dans 1 cas : des microkystes corticaux étaient notés 0.5 %.
- Dans 1 cas : une mégavessie 0.5 %.
- Pôle céphalique : 13 % de particularités
- Une tête ronde dans 10 % des cas.
- Des ventricules latéraux limites dans 4 % des T21.
- 3 cas de kystes des plexus choroïdes 1,3 %.
- 1 seul cas d’hydrocéphalie 0,4 %.
- 1 cas d’agénésie du corps calleux 0.4 %.
- Artère ombilicale unique : 5 cas soit 2,6 %.
- Dans la conclusion :
« Les échographistes les plus habitués ont un taux de dépistage important, néanmoins, chacun d’entre eux a laissé et laissera échapper une Trisomie 21, pour laquelle il n’existait pas suffisamment de signes pour demander un caryotype ».
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- ** Membres CFEF participant à cette étude :
DR AUBRON . DR BERL . Dr BENOIST .DR BRODATY . DR BUISSON . DR CREQUAT. DR CRETON . DR DELATTRE . DR EGLIN . DR GALLO .DR GERVES . DR HUSSON M. DR HUSSON- BRUNET S . DR JOUITTEAU DR LALONDRELLE . DR MARTIN . DR MASSIAS . DR METZGER . DR NEVEUX-KAUER . DR RAGAGE . DR REALI . DR REBAUD A . DR REBAUD M F .DR STRUYVEN . DR TALMANT . DR TRONCHET . DR VUIBERT . DR WETZEL . DR YVINEC
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| INDICATEURS BIOCHIMIQUES DE LA TRISOMIE 21 AU COURS DU 1er TRIMESTRE |
| Paramètre |
Cinétique pendant la grossesse |
Taux observés en cas d'anomalie
chromosomique |
Remarque |
| CA 125 |
Augmentation au 1 er trimestre (2 à 3 fois la normale), puis diminution |
Pas de différence significative |
L'élévation importante au 1 er trimestre serait
prédictive d'avortement |
SP1
(Pregnancy specific bêta 1 glycoprotein) |
Augmentation jusqu'à l'accouchement |
Diminution en cas de trisomie 21 et
autre anomalie (< 0,4 MoM) |
|
| Inhibine dimérique |
Augmentation de 1 1 à 14 SA, puis
diminution |
Élévation nette lors de trisomie 21
(>2,5 MoM) |
Résultats des études différents selon la molécule reconnue. Perte d'efficacité après 14 SA |
PAPP-A
(Pregnancy Assoclated plasma Protein A)
|
Augmentation franche pendant les
deux premiers trimestres |
Diminution en cas de trisomie 21
(0,2 à 0,6 MoM) |
Difficultés analytiques : à confirmer |
UE3
(unconjugated estriol) |
Augmentation jusqu'à l'accouchement |
Diminution en cas d'anomalie de
trisomie 21 (< 0,6 MoM) |
Techniques actuelles de dosage peu
adaptée aux valeurs basses du 1er trimestre |
AFP
(α foetoproteine) |
Augmentation jusqu'à l'accouchement |
Diminution en cas de trisomie 21
(< 0,7 MoM) |
Non utilisable au 1er trimestre pour détection
des anomalies de fermeture du tube neural |
| hCG totale |
Augmentation jusqu'à la 15ème SA
puis diminution |
Pas de différence significative |
Non utilisable au 1er trimestre |
| Chaîne ß libre de l'hCG |
Augmentation jusqu'à la 10ème SA
puis diminution |
Augmentation nette en cas de
trisomie 21 |
Intéressant en associant l'âge maternel et un
autre paramètre. |
| Tableau extrait de : Lettre de laboratoire Cerba n°46, octobre 1995 - Trisomie 21 fœtale (Dr Anne BAZIN, Françoise HAMIDA, Isabelle LACROIX, Dr Sylvie SZIPIRO-TAPIA). |
| Les trois possibilités de dépistage de la trisomie 21 fœtale |
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Dépistage du premier trimestre
(calcul du risque combiné) |
Dépistage du deuxième trimestre
(calcul du risque intégré) |
Dépistage du deuxième trimestre
(calcul simple du risque sérique
par dosage des MSM) |
Semaines d'aménorrhée |
11 à 13 SA et 6 jours |
14 à 17 SA et 6 jours |
14 à 17 SA et 6 jours |
- Dosages des marqueurs sériques materness (MSM)
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- PAPP-A (protéine plasmatique placentaire A)
- Sous unité β libre de hCG
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- Sous unité β libre de hCG
- UE3 (unconjugated estriol)
- α foetoprotéine
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- Sous unité β libre de hCG
- UE3 (unconjugated estriol)
- α foetoprotéine
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- CN (clarté nucale)
- LCC (longueur crânio-caudale)
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- CN (clarté nucale)
- LCC (longueur crânio-caudale)
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- En France, depuis l'arrêté de 23 juin 2009, pour valider le calcul du risque de la trisomie 21 foetale, la clarté nucale (CN) et la longueur crânio-caudale (LCC) doivent être mesurées entre 11 et 13 SA et 6 jours par un échographiste accrédité (inscrit à un réseau de périnatalité avec numéro d'identifiant CPDPN)
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- Le test de dépistage des trisomies 13, 18 et 21 par analyse de l'ADN fœtal circulant
- A parir de la 10° semaines d'aménorrhée le test de dépistage des trisomies 13, 18 et 21 peut être effectué par analyse de l'ADN fœtal circulant (cell free DNA ou cfDNA) (dépistage non invasif - DNI), mais pour réaliser ce type de dépistage, il faut que l'échographie soit normale : aucun anomalie morphologique n'est mise en évidence et la valeur de l'épaisseur de la clarté nucale est inférieure à 3,5 mm.
- Les limites des tests d'analyse de l'ADN fœtal circulant (cell free DNA ou cfDNA) : taux de détection de la trisomie 21 est de l'ordre de 99.2% ; taux de faux positifs 0.009%.
- La confirmation ou l'infirmation des résultats positifs des tests d'analyse de l'ADN fœtal circulant (comme c'est le cas pour les tests sérologiques maternels) nécessitent le recours aux gestes invasifs (amniocentèse ou biopsie de trophoblaste) qui comportent un risque de fausse-couche de l'ordre de (0,5‐1%).
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