Immunoglobuline humaine anti-D (Rh) - caractéristiques - actions

L'immunoglobuline humaine anti-D (Rh)
Auteur : Dr Aly Abbara
MAJ : 3 Mai, 2023

Caractéristiques et mécanismes actions :
- L'immunoglobuline humaine anti-D (Rh) est composée des anticorps spécifiques de type IgG dirigés contre l'antigène Rh(D) des érythrocytes humains.
  En Obstétrique, l'immunoglobuline humaine anti-D (Rh) est administrée dans le cadre de la prévention de l'allo-immunisation fœtomaternelle chez les femmes enceintes de groupe Rh(D) négatif quand le procréateur est de groupe Rh(D) positif.
  
  Cette immunoglobuline humaine anti-D (Rh) permet dans plus de 99 % la suppression de l'allo-immunisation maternelle par l'antigène Rh(D) des érythrocytes fœtales en éliminant ces hématies fœtales de la circulation maternelle avant qu'elles n'aient atteint des sites immunocompétents. D'autres mécanismes plus complexes ont été avancés pour expliques le mode d'action des d'immunoglobulines humaine anti-D (Rh) dans la prévention de l'allo-immunisation maternelle par l'antigène Rh(D).
- La prévention de l'allo-immunisation fœtomaternelle par l'administration d'immunoglobuline humaine anti-D (Rh) ne s'applique pas si :
  - le conjoint est Rh(D)-négatif et paternité est certaine ;
- En cas d'utilisation après l'accouchement, l'immunoglobuline anti-D est destinée à la mère. Elle ne doit pas être administrée chez le nouveau-né.
- Le produit ne doit pas être utilisé chez les sujets Rh(D)-positif.
- Un microgramme d'd'immunoglobuline humaine anti-D (Rh) correspond à 5 UI ; donc :

Recommandations pour la prévention de l'allo-immunisation fœtomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D)-négatif
d'après les recommandations pour la Pratique Clinique d CNGOF (décembre 2005).

Consulter : génotypage RHD foetal par recherche de l'ADN foetale dans le sang maternel - 24 mai 2017

Terme de grossesse

Avant 15 SA

De 15 à 27 SA

De 27 à 29 SA

De 29 SA à
l'accouchement

Accouchement

Effectuer une recherche d'agglutinines irrégulières avant toute injection de dose de gamma-globuline anti-D

Type de prévention
anti-D (Rh)

Prévention ciblée :
- FCS, IVG
- GEU
- IMG
- Métrorragies dans le cadre de menace de FCS
- Grossesse molaire ;
- Réduction embryonnaire
- Cerclage du col utérin
- Traumatisme abdominal
- Amniocentèse
- Biopsie de trophoblaste

Prévention ciblée :
- Risque élevé d'hémorragie fœtomaternelle :
  - FCS tardive
  - IMG
  - MFIU
  - Traumatisme abdomino-pelvien
  - Cordocentèse
- Risque faible d'Hémorragie fœtomaternelle :
  - Amniocentèse simple
  - Métrorragies
  - Cerclage tardif.

Prévention systématique
pour éviter de la survenue d'immunisation asymptomatique, sans facteur de risque d'hémorragie fœtomaternelle identifiable, donc elle échappe à la prévention ciblée.

Prévention ciblée :
- Abstention si 300 µg à 28 SA
  Sauf risque élevé d'hémorragie fœtomaternelle :
  - Version par manœuvres externes.
  - MFIU
  - Traumatisme abdomino-pelvien.
  - Ponction du cordon ou organe foetal.

Administration de gamma-globuline anti-D si nouveau-né RH(D) positif :

Abstention possible si :
moins de 3 semaines après une administration de gamma-globuline anti-D
et test de Kleihauer négatif
et taux sérique maternel d'anti-D supérieur à 6 ng/ml

Test de Kleihauer

non

oui si risque élevé d'hémorragie fœtomaternelle

non

oui si risque élevé d'hémorragie fœtomaternelle

oui

Dose d'immunoglobuline humaine anti-D (Rh) à administrer

Injection de 200 µg (=1000 UI) en intra-veineux dans les 72 heures

Injection de 200 µg en intra-veineux dans les 72 heures

Injection de 300 µg en intra-musculaire ou en intra-veineux

Injection de 200 µg en intra-veineux dans les 72 heures

Renouvellement de la prophylaxie

Il n'est pas nécessaire de renouveler la prophylaxie dans un délai de :
- 9 semaines pour 200 µg ;
- 12 semaines pour 300 µg
- et dans les situation suivantes :
  - si risque faible d’hémorragie fœtomaternelle ;
  - si le test de Kleihauer négatif lors d'un risque élevé d'hémorragie fœtomaternelle.
Si une hémorragie fœtomaternelle supérieure à 4 ml (suspectée lors d'une anémie fœtale ou lors d'une mort fœtale in utero, une dose complémentaire d'immunoglobuline humaine anti-D (Rh) à raison de 20 µg (100 UI) par un ml d'hématies fœtales doivent être administrées.

Transfusion incompatible

En cas de transfusion incompatible la dose recommandée est de 20 µg (100 UI) d'immunoglobuline humaine anti-D (Rh) pour 2 ml de sang Rh(D)-positif ou par un ml de concentré érythrocytaire.

Décroissance de la concentration sérique des anti-D après injection d'anti-D (une unité CHP d'anti-D = 4 nanogrammes d'anti-D)
Délai après injection	Concentration sérique (en nanogramme d'anti-D/ml et Unité CHP) après l'injection de :
	200 µg d'anti-D		300 µg d'anti-D
	ng/ml	Unité CHP/ml	ng/ml	Unité CHP/ml
48 heures	30	7.5	45	11,25
1 semaine	24	6	36	9
3 semaines	15	3,75	22,5	5,625
6 semaines	7,6	1,9	11,4	2,85
9 semaines	3,8	0,95	5,7	1,425
12 semaines	1,8	0,45	2,7	0,675
15 semaines	0,9	0,225	1,35	0,3375

Des titres mesurables d'anticorps sont obtenus environ 4 heures après une injection intramusculaire d'immunoglobuline humaine anti-D (Rh). Les pics sériques sont généralement atteints 5 jours plus tard.
Après injection intraveineuse, des taux d'anticorps mesurables sont immédiatement obtenus.
Chez des femmes enceintes ayant un taux normal d'IgG, la demi-vie moyenne d'immunoglobuline humaine anti-D (Rh) dans la circulation a été de 17 jours.
Les IgG et les complexes d'IgG sont dégradés par les cellules du système réticulo-endothélial.

Calendrier des RAI (recherche des agglutinines irrégulières dans le sang) au cours de la grossesse :
- Au premier trimestre.
- Au 6^e mois (peut correspondre à la deuxième recherche systématique des agglutines irrégulière avant l'injection préventive, à 28 SA, de 300 µg de gamma globulines).
- Au 8^e mois : seulement si la prévention par l'administration de 300 µg de gamma globulines non faite à 28 SA
- Dans les quatre dernières semaines de la grossesse (dans le cadre de la sécurité transfusionnelle).

En France, l'immunoglobuline humaine anti-D (Rh) est commercialisée sous le nom de Rhophylac.
Quelques extraits de la fiche des mentions légales de l'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) de Rhophylac (200 µg/2l et 300 µg/2ml). Texte mis à jour en décembre 2007.

INDICATIONS :
- Prévention de l'allo-immunisation foetomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D)-négatif :
  - Grossesse/accouchement d'un enfant Rh(D)-positif.
  - Fausse couche, menace de fausse couche, grossesse ectopique, ou môle hydatiforme.
  - Hémorragie transplacentaire secondaire à une hémorragie prépartum, amniocentèse, biopsie de villosité choriale ou manœuvres obstétricales, telles que version céphalique externe, ou traumatisme abdominal.
  - Traitement des sujets Rh(D)-négatif après transfusions incompatibles de sang Rh(D)-positif ou d'autres produits contenant des hématies Rh(D)-positif.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION :
- Posologie :
  Les schémas posologiques suivants, basés sur les études cliniques de Rhophylac, sont recommandés mais il convient de respecter les directives professionnelles en vigueur pour l'utilisation des IgG anti-D dans les différents états membres de l'UE.
  - Prévention de l'allo-immunisation foetomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D)-négatif :
    - Prophylaxie avant l'accouchement : la dose recommandée est une dose unique de 300 µg (1500 UI), administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire à 28-30 semaines de grossesse.
    - Prophylaxie après l'accouchement :
      - Rhophylac doit être administré le plus tôt possible dans les 72 heures qui suivent l'accouchement.
      - En cas d'administration intraveineuse, une dose de 200 µg (1000 UI) est suffisante.
      - Lors d'une administration intramusculaire, une dose de 200 µg (1000 UI) à 300 µg (1500 UI) est recommandée.
      - La dose postpartum doit également être administrée si une prophylaxie antépartum a été administrée.
      - Si une hémorragie foetomaternelle importante (supérieure à 4 ml [0,7 à 0,8 % des femmes]) est soupçonnée, par exemple lors d'une anémie fœtale ou lors d'une mort fœtale intra-utérine, son intensité peut être estimée par une méthode adéquate telle que le test de Kleihauer-Betke. Dans ce cas, des doses complémentaires d'immunoglobulines anti-D à raison de 20 µg/100 UI par ml d'hématies foetales doivent être administrées.
  - Prophylaxie après une complication de la grossesse :
    - Interventions et incidents survenant jusqu'à la 12e semaine de grossesse : administrer dès que possible, sans dépasser 72 heures après l'événement à risque, une dose de 200 µg (1000 UI) par voie intraveineuse ou intramusculaire.
    - Interventions et incidents survenant après 12e semaines de grossesse : administrer dès que possible, sans dépasser 72 heures après l'événement à risque, au moins 200 µg (1000 UI) par voie intraveineuse ou intramusculaire.
    - Prélèvement de villosités choriales : administrer dès que possible, sans dépasser 72 heures après l'événement à risque, une dose de 200 µg (1000 UI) par voie intraveineuse ou intramusculaire.
  - Transfusions incompatibles :
    La dose recommandée est de 20 µg (100 UI) d'immunoglobuline anti-D pour 2 ml de sang Rh(D)-positif transfusé ou par 1 ml de concentré érythrocytaire.
    L'injection intraveineuse est recommandée. En cas d'injection intramusculaire, si les doses sont importantes, elles doivent être administrées sur une période de plusieurs jours.
    Une dose maximale de 3000 µg est suffisante dans le cas d'importantes transfusions incompatibles, indépendamment du fait que le volume de transfusion soit supérieur à 300 ml de sang Rh(D)-positif.
Mode d'administration :
- Rhophylac peut être administré par injection intraveineuse ou intramusculaire.
- En cas de troubles hémorragiques contre-indiquant les injections intramusculaires, Rhophylac doit être administré par voie intraveineuse.
- Si une dose importante (> 5 ml) est nécessaire et si la voie intramusculaire est choisie, il est conseillé de la fractionner et de l'administrer en des sites différents.
CONTRE-INDICATIONS :
- Hypersensibilité à l'un des composants.
- La voie intramusculaire est contre-indiquée chez les sujets présentant une thrombocytopénie sévère ou d'autres troubles de l'hémostase.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI :
- En cas d'utilisation après l'accouchement, l'immunoglobuline anti-D est destinée à la mère. Elle ne doit pas être administrée chez le nouveau-né.
- Le produit ne doit pas être utilisé chez les sujets Rh(D)-positif.
- Les patients doivent être maintenus en observation pendant 20 minutes au moins après l'administration.
- La survenue de réactions de type allergique ou anaphylactique impose l'interruption immédiate de l'administration.
- Des réactions allergiques à l'immunoglobuline anti-D peuvent se produire. Les patients doivent être informés des premiers signes d'une réaction d'hypersensibilité : urticaire locale ou généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension artérielle, anaphylaxie. Le traitement nécessaire dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable. En cas de choc anaphylactique, le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré.
- La concentration des IgA dans Rhophylac est inférieure à la limite de détection de 5 µg/ml. Le produit peut néanmoins contenir des traces d'IgA. En dépit du fait que les immunoglobulines anti-D ont été utilisées avec succès pour traiter certains patients présentant un déficit en IgA, certains individus avec un déficit en IgA peuvent développer des anticorps anti-IgA et des réactions anaphylactiques après administration de dérivés sanguins contenant des IgA. Le médecin doit donc évaluer le bénéfice du traitement par Rhophylac au regard des risques potentiels de réactions d'hypersensibilité.
INTERACTIONS :
Interactions médicamenteuses :
Les interactions de Rhophylac avec d'autres traitements n'ont pas été étudiées. Les informations fournies dans cette rubrique sont tirées de la littérature et des directives actuelles.
L'immunisation active avec des vaccins à virus vivant atténué (par exemple le vaccin de la rougeole, des oreillons, de la rubéole ou de la varicelle) doit être reportée de 3 mois après la dernière administration de l'immunoglobuline anti-D car l'efficacité du vaccin peut être altérée. Si l'immunoglobuline anti-D doit être administrée dans les 2 à 4 semaines qui suivent l'administration d'un vaccin à virus vivant atténué, l'efficacité de cette vaccination peut être altérée.
L'injection d'immunoglobuline est suivie d'une augmentation transitoire de la concentration des différents anticorps transférés passivement dans le sang du patient, pouvant être responsable de la positivation de tests sérologiques pour les anticorps anti-érythrocytaires, par exemple test de Coombs chez le nouveau-né.
Rhophylac peut renfermer des anticorps dirigés contre d'autres antigènes Rh, par exemple des anticorps anti-Rh(C), qui peuvent être détectés par des tests sérologiques sensibles après l'administration du produit.
EFFETS INDÉSIRABLES :
L'administration intramusculaire d'immunoglobulines anti-D peut provoquer l'apparition d'une douleur et d'une sensibilité locales au point d'injection.
Une hyperthermie, un malaise, des céphalées, des réactions cutanées et des frissons peuvent occasionnellement se produire. De rares cas de nausées, de vomissements, d'hypotension artérielle, de tachycardie et de réactions de type allergique ou anaphylactique incluant dyspnée et choc ont été rapportés, même en l'absence d'hypersensibilité du patient lors d'une administration précédente.
SURDOSAGE :
Aucune donnée n'est disponible sur le surdosage. Les patients ayant reçu une dose excessive d'immunoglobuline anti-D après une transfusion incompatible doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique en raison du risque de réaction hémolytique. Chez les autres sujets Rh(D)-négatif, le surdosage ne devrait pas induire d'effets indésirables plus fréquents ou plus sévères qu'une dose normale.
PHARMACODYNAMIE :
Classe pharmacothérapeutique : immunsérums et immunoglobulines ; immunoglobuline anti-D(Rh).
Rhophylac contient des anticorps spécifiques de type IgG, dirigés contre l'antigène Rh(D) des érythrocytes humains.
Pendant la grossesse, et surtout au moment de l'accouchement, des hématies foetales peuvent passer dans la circulation maternelle. Si la femme est Rh(D)-négatif et que le foetus est Rh(D)-positif, elle peut s'immuniser contre l'antigène Rh(D) et produire des anticorps anti-Rh(D) qui traversent le placenta pouvant provoquer une maladie hémolytique du nouveau-né.
L'immunisation passive avec l'immunoglobuline anti-D prévient l'immunisation Rh(D) dans plus de 99 % des cas, à condition qu'une dose suffisante d'immunoglobulines anti-D soit administrée suffisamment tôt après l'exposition aux hématies foetales Rh(D)-positif.
Le mécanisme par lequel l'immunoglobuline anti-D supprime l'immunisation contre les hématies Rh(D)-positif n'a pas été élucidé. Cette suppression peut être liée à l'élimination des hématies de la circulation avant qu'elles n'aient atteint des sites immunocompétents, ou à des mécanismes plus complexes impliquant la reconnaissance de l'antigène étranger et la présentation de cet antigène par les cellules appropriées aux sites compétents, en présence ou absence d'anticorps.

Chez des volontaires sains Rh(D)-négatif, de sexe masculin, l'administration intraveineuse et intramusculaire de 200 µg (1000 UI) de Rhophylac, 48 heures après l'injection de 5 ml d'hématies Rh(D)-positif, a entraîné l'élimination quasi complète de ces cellules en 24 heures. Alors que l'administration intraveineuse de Rhophylac a déclenché instantanément le début de l'élimination des hématies, celui observé après l'administration intramusculaire a été retardé, les IgG anti-D devant d'abord être absorbées à partir du point d'injection. 70 %, en moyenne, des hématies injectées ont été éliminés 2 heures après l'administration intraveineuse de Rhophylac. Après une administration intramusculaire, un pourcentage comparable d'élimination des hématies a été mesuré après 12 heures.
De plus, l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de Rhophylac sont confirmées par les résultats de trois études cliniques réalisées chez des patientes. Rhophylac 200 (1000 UI) a été administré après l'accouchement à 139 patientes « per-protocole ».
Rhophylac 300 (1500 UI) a été administré avant et après l'accouchement respectivement à 446 et 256 patientes « per-protocole ». Aucune des patientes enrôlées dans ces études n'a développé d'anticorps dirigés contre l'antigène Rh(D).
Des études cliniques avec un dosage inférieur à 200 µg (1000 UI) de Rhophylac n'ont pas été réalisées.

Référence :
- DCM/08/019 - Avril 2008. LFB - BIOMEDICAMENTS.
- Mentions légales de l'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) de Rhophylac (200 µg/2l et 300 µg/2ml). Texte mis à jour en décembre 2007.
- Vidal 2010.

Liste des termes

Gynécologie Obstétrique